Terapie a RNA. Cosa sono e come funzionano | Intervista ad Alessandra Ferlini

Farmaci e RNA. Ultimamente sentiamo nominare spesso questo binomio, anche per via del primo vaccino messo a punto e distribuito contro il Covid-19. In realtà l’impiego di questa molecola biologica è diventato negli ultimi anni una consolidata strategia farmacologica in diversi settori della medicina, tra cui quello delle malattie rare ereditarie.

Per approfondire il tema abbiamo intervistato Alessandra Ferlini, Professore Associato del Dipartimento di Scienze Mediche dell’Università di Ferrara  e Direttore della Genetica Medica della Azienda Ospedaliera che, sull’ultimo numero di Science, ha firmato insieme ai colleghi Aurelie Goyenvalle  e Francesco Muntoni un articolo dedicato ai diversi approcci farmacologici innovativi a base di farmaci a RNA.

Alessandra Ferlini è professoressa del Dipartimento di Scienze Mediche dell’Università di Ferrara  e Direttrice della Genetica Medica della Azienda Ospedaliera

Professoressa Ferlini, partiamo dal principio. Cosa significa RNA? Dove si trova e quali sono le sue funzioni biologiche?

L’RNA è una delle molecole biologiche presenti nelle nostre cellule. La sigla, che sta per Acido RiboNucleico, è simile a quella del DNA e in effetti ne condivide alcune caratteristiche: come il DNA, l’RNA è un attore coinvolto nella “gestione” del nostro patrimonio genetico.
In particolare, l’RNA si genera a partire dal DNA con un processo chiamato trascrizione, e ha l’obiettivo di tradurre in proteine le informazioni genetiche presenti sul DNA, con un processo definito sintesi proteica.
Una differenza fondamentale tra la molecola di DNA e quella di RNA risiede nella loro struttura: mentre il DNA è caratterizzato dalla famosa doppia elica, l’RNA è una molecola formata da un singolo filamento di nucleotidi.

Come funzionano i farmaci che agiscono sull’RNA?

Proprio per il ruolo di “controllo” che svolge sul codice genetico, l’RNA ha un potenziale altissimo dal punto di vista farmacologico. 
Modularlo significa, ad esempio, poter ripristinare la produzione di una specifica proteina, nel caso in cui la sua assenza sia causa di una condizione patologica. Oppure, al contrario, si può agire sull’RNA per ridurre o abolire (“silenziare”) la sintesi di proteine dannose per l’organismo, come accade in molte malattie genetiche.

Da quanto tempo esistono farmaci che si basano sull’utilizzo di questa molecola?

Nell’ultimo decennio la scienza, e in particolare la biologia applicata alla ricerca biomedica, ha fatto straordinari passi avanti grazie alla disponibilità di nuove e potentissime tecnologie che ci permettono di esplorare il genoma nella sua interezza.
Per comprendere a fondo la portata di questa “rivoluzione” dobbiamo considerare che oggi siamo in grado di analizzare nel giro di pochi giorni una enorme mole di dati relativi ai nostri geni: un lavoro che, fino al decennio scorso, avrebbe richiesto anni di studio.
Grazie a queste analisi, abbiamo raccolto delle informazioni che ci hanno permesso di riconoscere le cause genetiche di moltissime malattie, rare e non, consentendoci di identificare molte molecole, tra cui diverse a base di RNA, che possono essere utilizzate come farmaci.

E in che modo si interviene sui meccanismi patologici? Ovvero, come si induce o si blocca l’attività dell’RNA?

Le possibilità di intervento sull’RNA individuate nei laboratori biotech in questi anni sono diverse. Ad esempio, è stato messo a punto l’utilizzo di piccole molecole di RNA, chiamate in biologia oligonucleotidi antisense, capaci di “attaccarsi” all’RNA proprio nel tratto in cui è presente l’errore, ripristinando la sintesi delle proteine mancanti.

I farmaci a RNA sono già approvati o sono in fase di sperimentazione?

Nell’articolo che abbiamo appena pubblicato su Science di gennaio descriviamo alcuni approcci farmacologici innovativi a base di farmaci a RNA. Ve ne sono alcuni in fase di sperimentazione clinica, e altri che sono già stati approvati come farmaci orfani per alcune malattie rare ereditarie, tra cui la distrofia muscolare di duchenne e la amiotrofia spinale infantile.
I risultati sono molto incoraggianti, in particolare per la amiotrofia spinale infantile, per la quale Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha approvato il farmaco con procedure “urgente”, a significarne l’elevata efficacia e valore terapeutico.

Quali sono le frontiere future?

L’RNA offre straordinarie opportunità di applicazione in farmacologia. È una molecola duttile, anche se fragile, e la sua correzione o manipolazione non induce nelle cellule cambiamenti “permanenti” al di fuori dei risultati terapeutici per i quali viene impiegato. 
Le applicazioni delle terapie a RNA per la cura delle malattie rare sono state entusiasmanti e pionieristiche. Le malattie rare rappresentano un settore nel quale la ricerca è intensa e di frontiera: da qui spesso scaturiscono ricadute che toccano anche altri ambiti della medicina. Così si sta delineando la cosiddetta medicina genomica, un campo di studi più ampio e trasversale che cambierà completamente la gestione e la cura di moltissime malattie.

Per saperne di più:

L’articolo originale RNA-targeted drugs for neuromuscular diseases è stato pubblicato sul numero di Science del 1 gennaio 2021.

Gli autori dell’articolo sono Alessandra Ferlini dell’Università di Ferrara, Aurelie Goyenvalle dell’Université Paris-Saclay (Francia) e Francesco Muntoni dell’University College London (UK).

A cura di CHIARA FAZIO