Il processo infiammatorio alla base degli eventi trombotici

A livello mondiale nel corso del 2019 gli ictus ischemici sono stati responsabili del 5,7% dei decessi preceduti solamente dalle ischemie cardiache con 7,2%. La patologia ischemica è principalmente dovuta all’interruzione del flusso sanguineo ad opera di un trombo o coagulo, ovvero un aggregato che si origina generalmente a seguito di una lesione a carico di un vaso sanguigno. Questa interruzione blocca l’afflusso di ossigeno e nutrienti verso un determinato tessuto, causando la sofferenza di un’area più o meno ampia, arrivando fino a causarne la necrosi. Le principali cause di trombosi possono essere di natura genetico-ereditaria o ambientale. Tra queste ultime possiamo elencare patologie metaboliche come dislipidemia, diabete, percolesterolemia, obesità, oppure l’essersi sottoposti a terapie, come la radioterapia, per il trattamento di diverse tipologie tumorali. È interessante osservare come tutti i fattori elencati abbiano come denominatore comune la promozione di uno stato infiammatorio nell’individuo. Tra le principali citochine pro-infiammatorie troviamo l’IL-1β, prodotta e secreta da parte di macrofagi, monociti, cellule dendritiche e cellule endoteliali in risposta a vari stimoli di stress. Tale citochina, interagendo col complesso recettoriale di transmembrana IL-1RI/IL- 1RAcP è in grado di promuovere la traslocazione citoplasma-nucleo del dimero NF-kB che promuove la trascrizione di diverse molecole coinvolte nella coagulazione come il vWF, il fattore VIII e PAI-1. L’eccessiva produzione di IL-1β, o di altre citochine pro-infiammatorie come l’IL-6 e il TNFα, può quindi instaurare la condizione necessaria per l’evento trombotico. La produzione di IL-1β è il risultato dell’assemblaggio di un complesso multiproteico denominato NLRP3 inflammasoma, il quale viene attivato a seguito di diversi stimoli di natura sia esogena che endogena. Questo progetto si propone come obiettivo primario quello di analizzare in vitro ed in vivo il ruolo del NLRP3 inflammasoma nella modulazione dell’ambiente pro infiammatorio che promuove la genesi dei trombi. Nello specifico, andremo a studiare varie condizioni che possono attivare l’assemblaggio del NLRP3, come l’obesità, intesa come eccesso di nutrienti, la radioterapia o uno stato di infiammazione cronica, e gli effetti che questa attivazione ha sull’endotelio vascolare. Secondariamente si andranno ad osservare con tecniche di live imaging in vivo, le conseguenze sulla vascolatura date dallo stato infiammatorio indotto. Infine, verrà eseguita la caratterizzazione istologica di trombi rimossi chirurgicamente da pazienti affetti da ictus ischemico ed analizzata la concomitante presenza di citochine pro-infiammatorie nel sito di occlusione, correlando i dati ottenuti con la storia clinica dei singoli pazienti. Questo studio potrà evidenziare i meccanismi infiammatori comuni alla base della predisposizione allo sviluppo di eventi trombotici permettendo lo sviluppo di terapie antinfiammatorie preventive.