Biochemical mechanisms and cellular consequences of mitochondrial cation flux: from bioenergetics to metabolic rewiring

Abstract:

I mitocondri sono la centrale energetica della cellula eucariotica. Essi sfruttano il trasferimento di equivalenti riducenti all’ossigeno attraverso la catena di trasporto degli elettroni (ETC) per generare un potenziale di membrana attraverso la membrana mitocondriale interna (IMM). Questo potenziale viene principalmente convertito in ATP, la molecola che alimenta la maggior parte delle reazioni endoergoniche della cellula. Esso è anche utilizzato per guidare il movimento di altri cationi e anioni (in)organici, grazie alla presenza di un insieme di canali e trasportatori che garantiscono il flusso bidirezionale di ioni e metaboliti tra i mitocondri e il resto della cellula. La regolazione dei flussi ionici è essenziale per la bioenergetica mitocondriale e per l’intera cellula. Di conseguenza, la disregolazione dei flussi ionici mitocondriali è coinvolta in diverse condizioni patologiche, tra cui le malattie ischemiche. La comprensione precisa dei canali e trasportatori mitocondriali, in termini di identità molecolare, caratteristiche biochimiche, interazioni funzionali e impatto a livello sia organellare che cellulare, rappresenta una sfida scientifica di grande interesse e di rilevanza fisiologica e fisiopatologica. Questa proposta riunisce cinque gruppi di ricerca con competenze diverse ma complementari. Tre di questi hanno plasmato il campo dei trasportatori organellari negli ultimi decenni, grazie a scoperte rivoluzionarie che hanno portato all’identificazione molecolare e alla caratterizzazione biochimica di canali ionici mitocondriali e trasportatori di metaboliti, tra cui l’uniporto mitocondriale del calcio, il canale mitocondriale del potassio ATP-sensibile, il poro di transizione della permeabilità mitocondriale e membri della famiglia SLC25. Gli altri due gruppi hanno dato contributi fondamentali sia alla comprensione del ruolo della (dis)funzione mitocondriale in condizioni patologiche, sia allo sviluppo e all’applicazione di innovative tecniche di imaging sub-cellulare in modelli cellulari e preclinici. Condividendo competenze, strumenti e modelli sperimentali, amplificheremo le attuali conoscenze biochimiche e molecolari e per districare il ruolo specifico di ciascun attore in questi fenomeni di trasporto altamente interconnessi, avanzando verso una comprensione più integrata della bioenergetica mitocondriale e delle relative funzioni cellulari. In particolare, studieremo: 

1. l’interazione biochimica e funzionale tra diversi canali e trasportatori mitocondriali,
2. se e come le variazioni nei flussi ionici influenzino la struttura e la funzione degli organelli, nonché il rimodellamento delle reti metaboliche, trascrizionali e traduttive della cellula, e
3. il contributo di questi trasportatori nel contesto del danno da ischemia/riperfusione cardiaca.

Nel complesso, questa ambiziosa proposta non si limita a consolidare singole linee di ricerca di successo, ma è progettata per innescare un effetto sinergico tra le unità coinvolte, con l’obiettivo di portare la nostra attuale comprensione della biochimica mitocondriale a un livello senza precedenti